慢性疼痛是人類普遍的健康問題之一，影響著全球超過 30% 的人口。然而，慢性疼痛持續(xù)存在的核心機(jī)制仍不清楚。另外，慢性疼痛的發(fā)展過程中涉及到共病情緒變化，患有慢性疼痛的人通?；加幸钟舭Y和焦慮癥等共病，這反過來又加劇了疼痛的嚴(yán)重程度并阻礙了有效的鎮(zhèn)痛療治。然而，這種負(fù)面情緒變化如何加劇疼痛仍然很大程度上未知。

中腦邊緣多巴胺(DA)通路支配涉及情感和動(dòng)機(jī)功能的大腦區(qū)域。據(jù)報(bào)道，臨床前疼痛模型和慢性疼痛患者中VTA^DA（腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺神經(jīng)元）活性低下，并且DA通路的藥理學(xué)靶向會(huì)影響慢性疼痛療治期間對(duì)啊片類和非啊片類鎮(zhèn)痛藥的反應(yīng)性。然而，DA傳輸是否以及如何對(duì)于疼痛感覺和情緒之間的串?dāng)_以及持續(xù)性疼痛的進(jìn)展至關(guān)重要仍然未知。

在此背景下，2024年1月3日，西安交通大學(xué)王昌河教授研究團(tuán)隊(duì)在Nature Neuroscience上發(fā)表題為“An ACC-VTA-ACC positive-feedback loop mediates the persistence of neuropathic pain and emotional consequences”的文章揭示了ACC^Glu-VTA^GABA-VTA^DA-ACC^Glu正反饋環(huán)路介導(dǎo)持續(xù)性疼痛和共病焦慮抑郁樣行為的進(jìn)展和維持。

首先，作者在小鼠中建立了坐骨神經(jīng)分支損傷（SNI）的慢性痛模型，該模型小鼠在von Frey試驗(yàn)和冷熱板測(cè)試中表現(xiàn)出多種痛覺過敏，同時(shí)在曠場(chǎng)測(cè)試(OFT)，高架十字迷宮(EMP)，明暗箱測(cè)試以及糖水偏好和強(qiáng)迫游泳測(cè)試中也顯示出焦慮和抑郁表型。接著作者通過全細(xì)胞膜片鉗記錄觀察到SNI小鼠的VTA^DA神經(jīng)元興奮性在神經(jīng)性疼痛的維持期降低；利用電化學(xué)方法也記錄到VTA^DA在下游腦區(qū)中分泌的DA減少。同時(shí)，化學(xué)遺傳抑制正常小鼠的VTA^DA 神經(jīng)元會(huì)誘發(fā)疼痛過敏和負(fù)性情緒，而激活SNI小鼠的VTA^DA 神經(jīng)元?jiǎng)t會(huì)緩解慢性疼痛及其誘發(fā)的負(fù)面情緒。另外，通過逆行病毒示蹤的方法發(fā)現(xiàn)前扣帶回(ACC)興奮性ACC^Glu神經(jīng)元到VTA的投射?；瘜W(xué)遺傳激活正常小鼠ACC^Glu-VTA投射會(huì)誘發(fā)行為痛覺過敏以及焦慮樣行為。反過來抑制ACC^Glu-VTA投射能夠緩解SNI誘導(dǎo)的痛覺過敏和共病情緒反應(yīng)。

考慮到神經(jīng)性疼痛維持過程中VTA^DA神經(jīng)元活性降低，作者提出興奮性ACC輸入可能通過激活局部VTA^GABA中間神經(jīng)元來影響VTA^DA神經(jīng)元活性。為此，作者通過病毒標(biāo)記的方法發(fā)現(xiàn)VTA中大多數(shù)ACC^Glu神經(jīng)元與VTA^GABA中間神經(jīng)元共定位。接著通過化學(xué)遺傳，藥理學(xué)以及電生理方法，證明ACC^Glu神經(jīng)元能夠通過興奮VTA^GABA神經(jīng)元來間接抑制VTA^DA神經(jīng)元的活性，從而介導(dǎo)慢性疼痛及其伴發(fā)的負(fù)面情緒。這些結(jié)果表明ACC^Glu-VTA^GABA-VTA^DA環(huán)路介導(dǎo)慢性疼痛及相關(guān)負(fù)性情緒改變。

介于VTA^DA神經(jīng)元對(duì)小鼠痛覺反應(yīng)的調(diào)控作用，作者進(jìn)一步通過病毒示蹤發(fā)現(xiàn)VTA^DA神經(jīng)元還可以反向直接投射到ACC，且SNI小鼠中VTA^DA-ACC投射的興奮性降低。此外，通過病毒標(biāo)記策略，作者還發(fā)現(xiàn)在ACC中，VTA^DA神經(jīng)元與初始的ACC^Glu-VTA神經(jīng)元之間存在突觸連接，這證實(shí)了VTA^DA-ACC^Glu–VTA環(huán)路的結(jié)構(gòu)。接下來，通過化學(xué)遺傳和電化學(xué)的方法實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)到VTA^DA-ACC投射被激活時(shí)SNI小鼠ACC中的DA釋放減少。而在ACC中局部應(yīng)用DA降低了ACC-VTA神經(jīng)元的放電率，使用氟哌DING醇（D2R受體拮抗劑）消除了這種效應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)表明VTA^DA神經(jīng)元通過D2R投射來調(diào)控ACC^Glu-VTA神經(jīng)元。在功能研究中，化學(xué)遺傳抑制VTA^DA-ACC神經(jīng)元足以誘發(fā)小鼠焦慮樣行為和痛覺過敏。而反之激活則會(huì)緩解SNI小鼠的疼痛過敏以及焦慮樣和厭惡行為。這些發(fā)現(xiàn)表明 VTA^DA-ACC^Glu-VTA發(fā)送正反饋信號(hào)，以傳達(dá)情緒變化的反饋信息。

結(jié)合以上結(jié)果，作者進(jìn)一步通過多重示蹤病毒標(biāo)記結(jié)合光遺傳以及電生理記錄的方法驗(yàn)證了ACC^Glu-VTA^GABA-VTA^DA-ACC^Glu正反饋閉環(huán)環(huán)路中的功能連接。并且通過在體雙光子Ca²⁺成像結(jié)合化學(xué)遺傳和光遺傳發(fā)現(xiàn)，抑制VTA^DA-ACC神經(jīng)元會(huì)增加ACC^Glu-VTA神經(jīng)元的興奮性，這與神經(jīng)性疼痛期間VTA投射的ACC神經(jīng)元興奮性增加一致。同時(shí)，在自由移動(dòng)的小鼠中，光遺傳激活VTA^DA-ACC神經(jīng)元末端顯著緩解了SNI誘導(dǎo)的痛覺過敏和共病焦慮樣行為。這些發(fā)現(xiàn)證明了 ACC-VTA-ACC 正反饋閉環(huán)環(huán)路在維持持續(xù)性疼痛和共病情緒變化中的關(guān)鍵作用。

文章來源

https://www.nature.com/articles/s41593-023-01519-w

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