根據(jù)文獻(xiàn)報道，小腦除了影響平衡、運動功能，也參與著情緒調(diào)節(jié)，但是傳統(tǒng)觀點認(rèn)為DCN的神經(jīng)元不直接投射到前腦。但是小腦是如何影響前腦的功能，其背后的神經(jīng)環(huán)路機制目前尚不明確。在此背景下，2023年11月22日哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系的Wade G. Regehr在Nature neuroscience 發(fā)文揭示了小腦的PCs影響前腦的功能的神經(jīng)環(huán)路及分子機制。

首先，作者用了 PCP2-cre/Halo的轉(zhuǎn)基因小鼠，特異性的在浦肯野細(xì)胞上表達(dá)視紫紅質(zhì)，透過顱骨給光照從而抑制后小腦引部的PCs，同時在杏仁核、丘腦、隔區(qū)、基地前腦檢測電生理信號。結(jié)果顯示：抑制小腦蚓部的PCs放電會迅速影響杏仁核、中隔和基底前腦的放電。在杏仁核、丘腦、隔區(qū)、基底前腦逆行示蹤顯示：杏仁核、隔區(qū)、基底前腦主要接受來自PBN的投射，丘腦主要接受DCN的投射。這組實驗表明：抑制小腦的PCs的放電可以誘發(fā)多個PBN腦區(qū)支配的腦區(qū)的段潛伏期的反應(yīng)。

為了探究小腦PCs是如何影響前腦的。猜測小腦的PCs是通過調(diào)控PBN腦區(qū)影響前腦的功能。在PBN進行逆行示蹤，在小腦的皮層發(fā)現(xiàn)了PCs的胞體。然后作者在PCs順行示蹤，發(fā)現(xiàn)小腦的PCs主要投射向DCN,少量的投射向PBN和VN，染LC腦區(qū)和PBN 腦區(qū)的TH和vGAT  immunity熒光顯示，發(fā)現(xiàn)小腦的PCs主要投射到PBN^GABA明顯高于LC^GABA。并且發(fā)現(xiàn)小腦的PCs向多個腦區(qū)均有投射。在體和離體的光遺傳抑制小腦的PCs，在PBN多電極陣列檢測這組實驗表明：光遺傳抑制PCs-PBN，PBN腦區(qū)的放電頻率加快；光遺傳興奮PCs-PBN，可以誘發(fā)PBN腦區(qū)的IPSC。這組實驗從結(jié)構(gòu)和功能上證明了PCs-PBN有投射。

為進一步探究PCs-PBN這個局部環(huán)路的功能，作者用光遺傳的方法抑制PCs-PBN，電生理驗證光遺傳調(diào)控系統(tǒng)正常后，監(jiān)測了小鼠的瞳孔、呼吸、條件性位置偏好、曠場。結(jié)果顯示：光遺傳學(xué)抑制PCs-DCN可導(dǎo)致小鼠呼吸加快、瞳孔增大；光遺傳學(xué)抑制PCs-DCN不影響小鼠的運動功能，可導(dǎo)致條件性位置厭惡。

為了從結(jié)構(gòu)和功能上證明，小腦葉PCs調(diào)控的PBN神經(jīng)元進一步影響了前腦的多個腦區(qū)。作者又對PCs投射到的PBN腦區(qū)的神經(jīng)元進行了順行示蹤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了受PCs影響的PBN神經(jīng)元進一步投射到基底前腦、杏仁核、中隔。光遺傳學(xué)抑制受PCs影響的PBN神經(jīng)元，前腦的多個腦區(qū)的神經(jīng)元的C-fos信號確實受到影響。這組實驗從結(jié)構(gòu)和功能上證明了：小腦葉PCs調(diào)控的PBN神經(jīng)元進一步影響了前腦的多個腦區(qū)。

作者對小腦葉PCs調(diào)控的PBN神經(jīng)元進行snRNA測序，聚類了多個相互關(guān)聯(lián)的基因簇，具有多種功能，PCs直接抑制許多類型的具有多種功能的PBN神經(jīng)元，在我們的簇中表明，PCs并不能抑制所有類型的PBN細(xì)胞。

綜上所述，本文揭示了DCN的神經(jīng)元不直接投射到前腦，小腦的PCs直接抑制PBN，再投射到前腦神經(jīng)元，抑制PCs-PBN可以產(chǎn)生條件位置性厭惡行為。RNA測序分子分型發(fā)現(xiàn)，PCs可以抑制PBN具備各種功能的神經(jīng)元。

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