D-天冬氨酸氧化酶（DDO）基因編碼負責D-天冬酰胺分解代謝的酶，D-天門冬氨酸是一種在哺乳動物大腦中富集的非典型氨基酸，可作為內(nèi)源性NMDA受體激動劑，而NMDA受體在神經(jīng)發(fā)育障礙中發(fā)揮關鍵作用。*近的研究結果表明D-天冬氨酸代謝異常與精神分裂癥之間存在聯(lián)系。
在此背景下，2022年8月1號，意大利CEINGE現(xiàn)代生物技術研究所Alessandro Usiello
課題組聯(lián)合那不勒斯弗里德里希二世大學等機構在Translational Psychiatry上發(fā)表了題為D-aspartate oxidase gene duplication induces social recognition memory deficit in mice and intellectual disabilities in humans的研究論文，揭示了D-天冬氨酸氧化酶基因調(diào)控社會認知記憶障礙的新機制。
課題組首先培育了R26DDO/+小鼠模型，該模型外源性DDO基因組成性過度表達，導致從出生前開始選擇性消耗大腦D-天門冬氨酸（D-Asp）含量。高分別率結構性磁共振成像（MRI）結果顯示：R26DDO/+小鼠運動皮質(zhì)和紋狀體腦區(qū)體積顯著減少。**染色結果顯示：R26DDO/+小鼠出生當天（P0）BRDU（神經(jīng)前體細胞標記物）陽性細胞減少，體外培養(yǎng)的神經(jīng)元過表達DDO后其細胞體積顯著減少。這些結果表明外源性DDO基因過表達通過減少小鼠胚胎期神經(jīng)發(fā)生誘發(fā)其運動皮質(zhì)和紋狀體發(fā)育障礙。
考慮到DDO對NMDAR的激動作用，而NMDAR失調(diào)將造成個體神經(jīng)障礙，課題組由此對R26DDO/+小鼠進行了行為學測試。課題組發(fā)現(xiàn)在曠場測試、高架十字迷宮、抓撓測試及大理石掩埋測試等固有表型實驗中兩組小鼠的表現(xiàn)沒有差異；然而，在三箱社交測試**階段中，R26DDO/+小鼠對陌生鼠和無生命物體房間內(nèi)的停留時間差值減少，在測試**階段，R26DDO/+小鼠對陌生鼠和熟悉鼠房間內(nèi)的停留時間沒有差異。這些結果表明：小鼠大腦D-Asp的構成性缺乏造成了其社交新穎性缺陷和社會識別記憶障礙。
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隨后，課題組對臨床DDO基因異常的病人展開調(diào)查，發(fā)現(xiàn)病人在2歲時出現(xiàn)自主步態(tài)遲緩、運動笨拙和言語遲緩；3歲時，**次神經(jīng)系統(tǒng)評估顯示運動協(xié)調(diào)困難、不對稱、運動刻板印象和語言障礙；10歲時發(fā)現(xiàn)其月經(jīng)失調(diào)；17歲以后出現(xiàn)意識模糊，行為不受控制等癥狀。結合桑格爾測序和高效液相色譜（HPLC）對患者（20歲時）血清中的D-Asp和L-Asp水平的檢測結果，課題組發(fā)現(xiàn)該患者所表現(xiàn)出的癥狀與小鼠模型的表型相似。
總的來說，本文通過發(fā)現(xiàn)一個在患有智力障礙、思維障礙和asd相關癥狀的患者中出現(xiàn)DDO基因復制的病例報告，推測出人類的DDO復制可能通過影響早期NMDAR-和mglur5介導的過程來干擾正確的大腦發(fā)育。實驗表明早期DDO的過表達通過消耗D-Asp來誘導皮質(zhì)神經(jīng)發(fā)生和皮質(zhì)-紋狀體發(fā)育異常，進而可能導致幼年小鼠的社會識別記憶缺陷。這項工作表明，大腦D-Asp代謝的改變將影響哺乳動物神經(jīng)發(fā)育。
文章來源
https://doi.org/10.1038/S41398-022-02088-5
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